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锐谈 | J. Am. Chem. Soc：亚胺还原酶催化大位阻胺和羰基化合物的还原胺化

锐谈 | J. Am. Chem. Soc：亚胺还原酶催化大位阻胺和羰基化合物的还原胺化

分类：新闻动态
作者：一叶之秋
来源：
开云官方入口：2023-09-08 15:21
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锐谈 | J. Am. Chem. Soc：亚胺还原酶催化大位阻胺和羰基化合物的还原胺化

【概要描述】

分类：新闻动态
作者：一叶之秋
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西那卡塞是一种能有效降低甲状旁腺激素水平的拟钙剂，2004年被美国FDA和EMA批准用于继发性甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺癌的治疗。

亚胺还原酶是一类 NADPH 依赖型的氧化还原酶，对 NADPH 有严格的偏好性，可不对称催化前手性酮和亚胺还原为手性胺。根据所催化的反应和底物类型可以分为两类，（1）只能催化前手性亚胺还原的酶和（2）催化酮的还原胺化和前手性亚胺还原的酶。

华东理工大学的许建和团队和英国曼彻斯特大学的Turner团队在Journal of the American Chemical Society上发表了名为“Discovery of an Imine Reductase for Reductive Amination of Carbonyl Compounds with Sterically Challenging Amines”的文章。该研究发现了能利用大位阻胺作为胺基供体进行还原胺化的亚胺还原酶，解决了酶催化在大位阻胺类药物分子合成中的限制。大体积代表性药物如图1.

1、亚胺还原酶的筛选和鉴定：以间三氟甲基苯丙醛和(R)-1-(1-萘基)乙胺为模式底物，鉴定出一个IRED（PcIRED），该IRED对位阻较大的胺亲核试剂具有非同寻常的底物特异性。

2、PcIRED的改造：基于AlphaFold2蛋白预测工具，设计三轮突变方案，最终获得M3突变体（Q244A/L180V /H250N/ M216T/S247A/S181A/C174N/V210I），与野生型相比活性提高了488倍。

3. 放大合成：最佳突变体M3在100 mL规模下进行抗甲状旁腺功能亢进药物西那卡塞的放大合成。得到了15.1 g 产品西那卡塞，ee(R) >99%，分离产率为 84.7%。

PcIRED及其工程突变体实现了一系列羰基化合物(酮/醛)与广泛的具有立体挑战性的胺亲核试剂的偶联。以直接和可持续的方式获得了各种非常苛刻的N -烷基化胺化合物，实现了中等到高的转化率和优异的立体选择性。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c11354

作者：一叶之秋

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